# Доказательность как фаза медицины

Леонид Александрович Ашкинази

Доказательность как фаза медицины


В каждой области науки есть некоторый набор утверждений. Эти утверждения можно упорядочить по степени принятия профессиональным сообществом от "полного бреда, да кто же в это верит?!" до "совершенно очевидно, сто лет как известно, в любом учебнике написано". Мелькнувшая на задворках сознания мысль, смутное ощущение, туманная идея, идея, здравая идея, гипотеза, рабочая гипотеза, теория, доказанная теория, аксиома... Посмотрим на правый конец этой шкалы, точнее, на то ее место, где появляется слово "доказанная". Что значит "доказанная", в каких науках это слово есть, а в каких его нет, и как понимают это слово в разных науках?

В математике существует некоторая формальная процедура доказательства. Проделав определенные процедуры со словами -- как словами языка ("дано", "предположим", "отсюда следует", "подставляя", "применяя" и т. д.), так и с символами, существующими только в математике (причем используемые слова языка можно заменить символами), математик вытирает пот со лба и идет получать Филдсовскую премию. При этом коллеги-математики через некоторое время, от секунд до часа (реже -- дня, совсем редко -- до года) говорят -- да, имярек это доказал. Еще одной "проблемой Гильберта" меньше. Заметим, что сам факт участия в этой процедуре может быть использован для почти формального, и уж во всяком случае операционального, определения понятия "математик". А именно: математик -- это человек, который способен за время порядка 28 часов понять и верифицировать доказательство, предложенное другим математиком, притом оценив как сам предполагаемый факт доказательства, так и примененную процедуру. Разумеется, математика как дисциплина весьма широка, поэтому можно ввести деление на "области математики", сделав определение двухступенчатым, например, установив более гуманный порог: скажем, 496 часов для межобластных процедур.

В физике и химии нет формализованной процедуры доказательства. Но физический или химический результат тоже проходит процедуру верификации профессиональным сообществом, частично теоретическую, частично экспериментальную, причем многоступенчатую. Результат обсуждается с коллегами, потом публикуется, в ходе публикации рецензируется (если это серьезный журнал), потом обсуждается с читателями - обычно тоже в некотором смысле коллегами... Достаточно побывать на любой физической конференции, чтобы понять, как велика роль именно обсуждений. Да и в самих публикациях существенное место занимает обсуждение; чем новее область и чем более теоретическая работа - тем обсуждения больше. Причина очевидна: практическая работа непосредственнее опирается на результат, и в более новой области мнение профессионального сообщества сложилось пока слабее. Но во всех случаях результатом является признание коллег, цитирование и ссылки, включение в обзоры, университетские, а потом и школьные учебники... Именно на этом пути субъективные мнения каким-то загадочным образом становятся объективной истиной.

В гуманитарных областях существует своя процедура выработки "общего мнения профессионалов", но этих "общих мнений" может быть несколько. Например, психологи считают правильными несколько разных теорий интеллекта, а некоторые из них считают, что именно так и должно быть и что единая теория - даже не психологии человека вообще, а только интеллекта - невозможна. Использовать слово "доказательство" в такой ситуации трудно, потому что оно предполагает однозначность.

Правда, некоторые психологи полагают, что эксперимент должен ставиться и результаты его должны обрабатываться - так же, как в естественных науках. Этот подход тщательно рассмотрен в замечательной книге "Эксперимент и квазиэксперимент в психологии" (Под ред. Корниловой Т.В. СПб.: Питер, 2004). При такой постановке эксперимента, как предлагается в этой книге, слово "доказано" обретает если не прописку, то хотя бы регистрацию. Но этот подход пока что является для психологии новаторским.

В экономике задача проведения доказательного эксперимента была четко и развернуто сформулирована создателем сайта monetarism.ru , и формулировка эта стоит того, чтобы ее повторить. Тем более, что поводом для формулирования послужила именно доказательная медицина (!)

"Читая методологию "Доказательной медицины", возникает знакомое чувство знакомых проблем, исходящих из экономических споров. Сразу же возникает идея - а почему бы не применить идеи доказательной медицины и не создать "доказательную экономику", где были бы описаны доказанные методы положительного воздействия на экономику.

К примеру:

- влияние инфляции на рост экономики (доказан ли вред, польза или влияние неизвестно);

- влияние процентных ставок на рост экономики (доказан ли вред, польза или влияние неизвестно);

- влияние процентных ставок на инфляцию (доказан ли эффект мультипликатора или эффект противоположный).

Перенос двойного слепого рандомизированного метода методологии доказательной медицины на доказательную экономику может состоять в следующем:

- Берем 10-20 стран, желающих участвовать в эксперименте.

- Договариваемся о единых методах расчета инфляции и ВВП.

- Определяем низкую инфляцию (скажем, 2 %)и высокую (скажем, 10 %).

- Кидаем монетку для каждой страны - с какой инфляцией она будет жить следующие 10 лет.

- Через каждые 10 лет кидаем монетку еще раз - и корректируем, если нужно, инфляцию.

- Через 50 лет у нас будет достаточно информации о вреде или пользе инфляции (процентных ставок).


Но предлагаемые эксперименты еще не проводились, и маловероятно, что когда-нибудь будут проведены. А жаль...

В биологии ситуация, как лично мне кажется, сложнее, чем в физике. В смысле сложности эксперимента, связанной с личностью экспериментатора, биологию можно разделить на две ветви. Одна работает с объектами, реагирующими на экспериментатора, то есть с человеком и многими животными. Другая - со всеми остальными объектами. Разумеется, деление (как и все деления вне математики) не вполне жесткое и однозначное. Человек реагирует на экспериментатора, а дуб - нет, собака - да, муравей - вроде бы нет, но как быть с крысой? Она иногда реагирует, иногда - нет, причем не всегда сообщает нам об этом. Что усложняет ее изучение, поскольку гипотеза формируется у исследователя не после окончания всех измерений, а в ходе оных. И начинает влиять и на проведение человеком эксперимента, и на поведение хвостатой подопытной. Разумеется, биологи тоже не лыком шиты, и они пытаются исключить такое влияние, например, надевают маски. Но позу, движения тела маска не скрывает, и что делать с запахом экспериментатора?

В биологии для приближения результатов эксперимента к надежным используются повторные измерения на тех же или аналогичных (по впечатлению экспериментатора) объектах. Эту общепринятую в естественных науках процедуру биологи называют "достаточное количество повторностей". Однако повторные измерения - вопреки бытующему мнению - не являются сами по себе панацеей от ошибок, поскольку любая интерпретация результатов (в том числе и самих "повторностей") опирается на гипотезу. Например, в метрологии (которую имеет удовольствие преподавать автор) существуют специальные процедуры установления по ограниченному количеству измерений функции распределения исследуемой величины, точнее - "потенциальных результатов" ее измерения, результатов, которые могли бы быть получены при бесконечном количестве измерений. Но сами эти методы также опираются на какие-то гипотезы - например, на гипотезу, что при повторных измерениях мы имеем дело с той же величиной, что она "на самом деле" не изменилась, или что проверяемые объекты идентичны.

Причем для любой гипотезы можно (по крайней мере, в физике) можно подобрать ситуацию, когда она "не срабатывает". Конечно, эта мысленно сконструированная ситуация будет во многих случаях выглядеть искусственно, но она не будет противоречить законам физики. По мнению автора - которое не является общепринятым в метрологии- существование конвенционных гипотез и процедур определяется на больших интервалах (десятки лет - век) всего-навсего экономически. Принятие гипотезы или процедуры на практике (ибо так написано в книжках, так говорят на лекциях, так делают все) означает, что природа устроена так, что ошибки при использовании данной процедуры бывают редко и они обходятся недорого в сравнении с расходами на усложненную процедуру.

Другим методом, применяющимся биологами, является повтор эксперимента без введения изучаемого фактора (аналог плацебо в медицине). Этот метод биологи называют "постановка контролей". В физике и инженерных дисциплинах этот метод как отдельный не выделяют, поскольку при исследовании влияния какого-то фактора, как правило, исследуется зависимость от его значения, а шкалу естественно начать с нуля (если это вообще возможно). Конечно, это совершенно правильный подход, но в биологии применить его в некоторых случаях сложнее, чем в физике, потому что при работе с живыми объектами (как и в медицине) не всегда удается понять, по каким каналам может проникать сигнал. Например, известно, что крыски, путешествуя по лабиринту, запоминают путь через звук их лапок по полу. В переводе на человеческий язык - они помнят, как скрипят конкретные половицы. Конечно, и в физике с химией такие ситуации бывают - например, при исследовании влияния разбавлений иногда забывают про сорбцию реагента на аппаратуре.

Вторая сложность биологии - сложность объекта. Интуитивно кажется, что человек сложнее кирпича, упавшего ему на ногу. Но как определить "сложность"? В обоих этих объектах есть простые аспекты, есть и сложные. Все определяется тем, докуда копать! А если вы категорически не готовы признать сложность кирпича, то учтите, что к неживой природе относятся и бозон Хиггса, и горизонт Вселенной. А насчет их простоты лучше помолчать. Возможно, что человека и вообще живое люди считают сложным лишь потому, что сложность живых объектов человеку была очевидна еще тогда, когда он только собрался слезть с ветки. А сложность неживого открывалась человеку постепенно, по мере углубления в объект. Вот хотя бы углерод: путь от бриллиантов до полупроводниковых свойств алмаза и теплопроводящей керамики на его основе, путь от графитового карандаша через фуллерены и нанотрубки до полупроводниковой электроники на многослойном связанном нанотрубками графене открывались человеку постепенно. Возможно, именно эта постепенная раскрываемость неживой природы - еще век назад физики считали, что вот-вот, еще немного, и они будут знать все - позволила физикам построить свою великолепную естественную науку; немного хуже это удалось химикам (то-то школьники ее боятся еще больше), а на биологов, как на знаменитого Волка, с размаху сел Бегемот - олицетворение живой природы.

Чем методология сложнее, тем она дороже, а в современном мире у медиков денег больше, чем у биологов. Ибо чем люди цивилизованнее, тем больше они ценят жизнь, тем больше готовы платить за здоровье, тем меньше они курят, пьют и колются. В нормальных странах государство много тратит на медицину, потому что когда люди больны и слабы, ничего хорошего сделать нельзя. А бизнес охотно обращается к медицине, следуя "социальному заказу", то есть желанию людей быть здоровыми, выраженному в готовности вести здоровый образ жизни и за здоровье платить - деньгами, временем и пролитым потом (и в зале, и под рюкзаком). Поэтому и оказалось, что именно в недрах медицины возникло активное стремление к доказательности. Оно называется "доказательная медицина" и цель его проста - увеличить надежность методов сохранения здоровья и лечения болезней. Цель проста и понятна, но путь сложен.

Если спросить физика и химика, как бы они подошли к этой задаче, они укажут на три проблемы.

Первая - контролируемые условия эксперимента: нужно знать все, что может повлиять на наблюдаемое. А то окажется, что периодические колебания показаний прибора связаны не с положением Луны относительно Москвы, а с включением кондиционера в соседнем помещении. Но здесь таится реально сложная, почти философская проблема - как, не зная досконально изучаемого явления, предсказать, что влияет, а что - нет? Помогает опыт решения близких задач, порождающий некоторое промежуточное, частичное знание.

Вторая проблема - обработка данных. Усреднить, посчитать среднеквадратичное чего-то там, доверительные интервалы... словом - вот тебе учебник математической статистики или, чего проще - готовые программы. Все за тебя сделают! Но это самообман. Все методы обработки данных, от самых простых до самых изощренных, опираются на некоторую гипотезу. Если они и подтверждают ее, то лишь задним числом, то есть не абсолютно надежно. Кроме того, математика, которую часто применяют для обработки данных, вовсе не увеличивает надежности результата. Бывает и наоборот - отвлекая внимание от сути дела, она эту надежность уменьшает.

О третьей проблеме скорее догадается не физик, а химик. Он-то знает, что в пробирке и реакторе многое происходит по-разному. Мало получить данные об эффективности того или иного лекарства, о пользе той или иной процедуры - эти данные надо еще применить. То есть применить к конкретному человеку, а у него могут быть какие-то особенности, которые мы не захватили, когда создавали контролируемые условия эксперимента - потому что именно этого человека с его особенностями у нас не было.

Заметим, что в медицине есть и такое направление - определение оптимального лекарства или оптимальной дозы для конкретного человека, или, выражаясь несколько расплывчато, создание лекарств индивидуального действия. В каком-то смысле это была бы, видимо, вершина медицины - лечить не болезнь вообще и не больного вообще (старая дилемма!), а конкретную болезнь конкретного больного. Однако это тема для совсем другой статьи, а пока вернемся к нашей героине - доказательной медицине.

Итак, мы хотим проверить действие метода сохранения здоровья или лечения болезни, причем проверить так, чтобы можно было сказать "доказано" и - что еще важнее - применять на практике, твердо зная, что поможет. При этом, повторим, неважно, какой именно это метод и как мы к нему относимся. Это может быть употребление никотина в лошадиной дозе, табуретовки литрами, это может быть физкультура, любое лекарство, лучший шаман - магистр черной и белой магии или питье мочи молодого поросенка, как рекомендовал герой О.Генри. Метод будет общий.

Нужна группа испытуемых, достаточно большая (речь идет о сотнях и более), причем те их параметры, про которые мы полагаем, что они влияют на результат (пол, возраст, раса, общее состояние организма) должны контролироваться и быть одинаковыми. Нужно определить параметры, по которым мы будем оценивать результат, причем параметр должен быть четким, не "общее улучшение состояния", а снижение (или повышение - смотря что лечим) артериального давления при таком-то методе измерений на столько-то и в течение такого-то времени.

Далее эти испытуемые случайным образом делятся на две группы, причем способ создания случайности должен быть серьезным, то есть группы должны формироваться программой - генератором случайных чисел. Такая процедура применяется именно из-за зловещих слов "мы полагаем". Полагать-то мы полагаем, но...

Далее, нам нужно само воздействие (например, лекарство) и плацебо, "пустышка", не отличимая от реального средства без специального анализа. Заметим, что сделать плацебо для лекарства просто, для физиотерапевтической процедуры может быть и просто, и сложно, а как сделать "плацебо" для ста приседаний поутру или контрастного душика? Вопрос на Нобелевку... Теперь одна группа получает реальное воздействие, а другая - пустышку. Причем исследование должно быть минимум дважды "слепым", а лучше - трижды: кто что получил, должны не знать пациенты, не знать авторы исследования и, желательно, не знать статистики, обрабатывающие результаты.

Вот теперь можно сказать - да, в такой-то доле случаев помогает. Но и плацебо помогает. А вот теперь сравним - кто помогает лучше ...

Но даже если эффект есть, и он не в энном знаке после запятой, а более чем убедительный, дело этим не кончается. Ведь выше было сказано, что химик скорее, чем физик, задумается о практическом применении. Потому что физику применяют инженеры, а химик всегда помнит, что есть слова: лабораторный, опытно-промышленный, полупромышленный, пилотный промышленный, промышленный... Поэтому данные должны быть получены в клинических испытаниях, при лечении конкретных людей. Ибо как грамотно ни составляй группы и как их ни рандомизируй, а что-то такое, что встречается в жизни, но не заглянуло в лабораторию, могло быть упущено.

Поглядев на эти требования, физико-химик пожмет плечами и скажет, что все, в общем, понятно и... странно, что вы так не делали раньше, - по недостатку политкорректности добавит он. И окажется неправ, потому что самое важное - впереди. А также - самое неприятное.

Ни в каком исследовательском центре не наберется столько больных нужной болезнью, да с нужными параметрами. Поэтому "доказательная медицина" - принципиально международная наука, использующая сопоставление данных разных исследований (мета-анализ), разделенных морями, океанами и зачастую - десятилетиями. Поэтому в "банк данных" новой медицины могут войти только результаты исследований, выполненных по этим стандартам. И значительная часть ценного российского опыта, полученного в условиях многодесятилетней изоляции от остального мира, не может быть востребована. И это несмотря на великолепных врачей, несмотря на героизм людей, продолжающих по сей день спасать нас, в том числе - алкоголиков и наркоманов, не берегущих собственные жизни! Просто на наших глазах возникает новая медицина, и она - другая. Российский идеал - земский врач, земский доктор, который лечит все и от одного тихого сопения которого больному становится легче. Ныне это архетип, успешно эксплуатируемый рекламой; но он востребован новой медициной меньше. Надо ясно понимать, что это - идеал нищеты и отчасти - героизма: мы так жили. Но цивилизованный мир не хочет жить в нищете и бережет свой героизм для других ситуаций. Ну, а еще одна проблема - это знание языка: наука-то международная...

Если почитать реплики на форумах, то видно два слоя - злобные взвизги дилетантов и взвешенные высказывания профессионалов, иногда, к моему изумлению, на эти взвизги отвечающих. Какие все-таки терпеливые люди - врачи!.. Из реплик видно, что людей больше всего задевает то, что такие исследования могут оплачивать только крупные фирмы, и то, что при использовании результатов "доказательной медицины" игнорируется опыт врача. Первое понятно: наличие денег, не важно, у частного лица или фирмы, всегда вызывало в России негативные чувства. Второе - следствие желания поскандалить и отсутствия желания разобраться. Опыт врача новая медицина очень даже использует. Просто этот опыт - новый, и чтобы его приобрести, надо не платить за ЕГЭ, экзамены и диплом, а много учиться и много работать. Причем учиться не один раз, а всю жизнь. Врач на Западе учится много и всю свою профессиональную жизнь.

Впрочем, похоже, что в XXI веке это потребуется всем профессионалам. Разумеется, тем, кто не захочет остаться в прошлом веке.


А вот мнение студентов-медиков, тех, кто будет лечить нас завтра. И попутно - интересный опыт применения "доказательности" к преподаванию самой доказательной медицины. Преподавал оную медицину студентам Московского государственного медико-стоматологического университета профессор кафедры внутренних болезней Е.Я.Парнес. Вот что он рассказывает на странице http://osdm.msk.ru/publ/Parnes-2011.pdf

Курс доказательной медицины (72 часа) читался в 2008 году, на 6 курсе. Было решено показать принципы доказательной медицины и рассказать, что такое рандомизированные клинические испытания, при этом продемонстрировать, чем отличаются последние рекомендации от предыдущих на примере наиболее значимых терапевтических заболеваний, с которыми будут сталкиваться врачи всех специальностей. При этом ставилась задача познакомить студентов с последними достижениями мировой медицины в наиболее актуальных для врачей всех специальностей областях медицины, научить студентов самостоятельно находить изменения в отечественных и зарубежных рекомендациях, осуществлять поиск и анализ качественных статей в электронных ресурсах, а также решать с помощью информационных ресурсов трудные практические вопросы лечения конкретных больных. Домашнее задание студентов заключается в поиске такой статьи на сайтах http://www.ncbi.nlm.nih.gov (Pubmed) и http://www.cochrane.org, где должны быть представлены результаты исследования, соответствующего принципам GCP (двойное слепое рандомизированное многоцентровое контролируемое исследование в параллельных группах на большом количестве пациентов). После прохождения курса было проведено анкетирование, которое показало следующее.

Больше половины студентов 6 курса не имели представления о доказательной медицине. Правда, 16 % считали, что знают основные положения и составляющие доказательной медицины, хотя проанализировать на первом занятии статью, в которой результаты были представлены в виде (RR 0.46, 95 % CI: 0.29 to 0.71) или (ОШ 0.73 95 % ДИ: 0.45 - 0.96) не смог ни один студент, никто не знал, чем отличается систематический обзор от мета-анализа, подавляющее большинство студентов не знало о Фрамингемском исследовании. При этом 15 % считали, что этот курс не нужен, 62 % соглашались послушать, лишь 23 % считали, что этот предмет надо знать. После окончания цикла полезным курс доказательной медицины считали 72 %, 27 % считали, что он скорее нужен, 1 % считал, что курс лишний. Таким образом, материал, представленный на занятиях, и форма проведения занятий заставили изменить мнение о полезности курса доказательной медицины. Сказали, что получили много нового в разбираемых областях терапии - 49 %, что уточнили свои знания - 48 %, что не узнали ничего нового - 3 %. Студенты существенно увеличили знания в области доказательной медицины: 75 % считали, что получили много нового, 23 % - часть нового, 2 % - ничего нового. На вопрос о предложениях изменений в проведении курса доказательной медицины 29 % студентов предложили увеличить продолжительность цикла, 41 % считал, что все хорошо и менять ничего не следует, 1 % счел, что курс должен читаться раньше, 13 % - что надо расширить состав курса, 16 % отметили, что было холодно в помещении.

Результаты, в общем, говорят сами за себя.


И в заключение - что еще можно прочесть по теме статьи?

Изложение основных принципов и проблем доказательной медицины в Интернете

http://medi.ru/Doc/851115.htm

http://bg.ru/medicine/dokazatelnaja_meditsina-15108/

http://www.medicinform.net/human/humanis/human109.htm

Изложение некоторых более сложных аспектов доказательной медицины в Интернете

http://polit.ru/article/2009/04/17/dokmed/

http://trv-science.ru/2010/11/23/lozhka-meda-i-lozhka-degtya-v-bochku-gomeopatii/


Автор благодарен Е.Клещенко за полезные замечания по части биологии.